古人类DNA告诉你，我们祖先的混血史有多乱
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古人类DNA告诉你，我们祖先的混血史有多乱 | 付巧妹
原创 2018-03-08 SELF格致论道讲坛 SELF格致论道讲坛
付巧妹：万年前的人类基因记忆
来自SELF格致论道讲坛
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人类的祖先从非洲诞生，又走出非洲扩散到世界各地，我是谁？我从哪里来？她被《Nature》评为中国十大科学之星的年轻科学家，她正在数以亿计的基因组中寻找蛛丝马迹，破译人类演化之谜。中国科学院古脊椎动物与古人类研究所古DNA实验室主任付巧妹带领我们颠覆古DNA的认知，寻求古人类的远古基因。
付巧妹
中国科学院古脊椎动物与古人类研究所
古DNA实验室主任
《Nature》中国十大科学之星之一
以下内容为付巧妹演讲实录：
我今天讲的是“万年前人类基因的记忆”，我做的工作是什么呢？我通过古DNA了解我们的过去，了解我们从何处来。那么大家知不知道DNA在哪里呢？相信很多人都很清楚，它就是在这样的染色体结构下。
染色体内部可以看到非常明显的这种DNA双螺旋结构，而DNA本身的复制就是通过两条链分开，然后分别通过碱基互补来实现自身的复制。在复制的过程之中，也就是产生新生代的过程中会产生一些突变，而这些突变就使得不同的人会有不一样的地方。
我相信很多人都很好奇，就是人类跟黑猩猩有多大的不一样呢？人类和黑猩猩在DNA水平大概有百分之一的不一样，但是人和人之间大概有千分之一的不一样。这种不一样虽然比例上很少，但是数量巨大，为什么这么讲呢？
因为我们总共有23对染色体，能达到30亿个碱基对，可以想到即使是千分之一，它的含量是非常高的。在23对染色体中，其中有一个非常特殊的染色体，这个染色体就是一对性染色体。
这个性染色体就决定了我们的性别，也就是说当受精卵形成的那一瞬间其实性别就确定了，因为性染色体已经决定了。除了染色体以外，其实在我们身上细胞内部还有一些别的遗传物质，比如说线粒体。
我今天主要讲的是核基因组，主要原因是核染色体中的DNA在重组传给下一代之前，在父母双方的体内会发生重组，而线粒体只来自母亲，并且不发生重组，所以相对来说核基因组能够呈现跟我们祖先更多的相关信息，即使是一个个体也会有很多信息。
我们会不由自主地回想，在过去曾经存在什么样的人类？通过图片可以感受到当时人生存的艰难，即使几万年前，人类除了基本的生存，也有自己的精神文明。
比如图中所有的物质，包括古笛、岩画甚至雕塑，其实都是几万年前的人类产生的。由此可以想象，当时的人是非常有意思的，那么当时的人是什么样子的呢？
大家可以通过这两个骨架猜测一下，哪一个是跟现代人一样，哪一个是不一样的个体呢？其实右边是现代人，左边是尼安德特人。大家可以明显看到，左边的尼安德特人的整个肋骨情况跟现代人是不一样的。现在我们仅仅能看到这些信息，如果我们能获得相关的古DNA，那么我们就能够了解更多人类的过去。
古DNA是什么呢？很多人有这样的疑问，其实古DNA研究对象并不局限，它可以是骨骼，甚至可以是土壤。但是古DNA本身非常有特殊性：比如上世纪90年代的时候，就已经有很多人研究古DNA了。
但是当时的研究出了很多想不到的问题。比如在这里看到的琥珀、恐龙蛋，当时都认为从中发现了相关的遗传物质，甚至是认为是属于它们本身的，但是后来研究发现，其实它们都来自于污染。
为什么会这样？为什么研究琥珀和恐龙蛋本身，而得到的DNA竟然是污染呢？主要是因为古DNA和现在DNA不一样。比如说图中上部分就是现代DNA，如果我们获得是血液，这个血液中获得的DNA大多数属于这个个体，而且含量非常高。
但是对古DNA来讲，即使拿到的是这个个体的骨骼，但是骨骼内部由于埋藏环境的影响，会有非常多的微生物DNA。比如图中看到的绿色就可能是微生物的DNA，只有非常少量的内源DNA，也就是红色DNA，甚至这些红色的DNA有时候看不到。
如果这时候研究对象是人类，大家可以想象一下，当发现这些骨骼的时候，很容易在我们现在的人用手触摸的过程中被污染。在这种情况下，如果有少量的污染对于现在的DNA影响并不大，但是对古DNA来讲，跟内源DNA相比它的影响非常大，这给古DNA研究造成了困难。这些特点也就使得古DNA在上世纪相对发展比较缓慢。
但是在近十几年，古DNA可以说发展非常迅速，因为我们可以利用高通量的数据结合很多古DNA技术，使得我们可以评估，同时又能够获得非常可靠的数据。
回到今天的主题，就是关于人类演化本身的一些问题。相信很多人已经非常了解，关于相关人类演化的背景。我们都知道人类的祖先最早出现在非洲，虽然现在在东亚有很多争议，这种争议并不是针对人类的祖先，主要针对现代人最后走出非洲的那拨人的后代，还是说，当时的现代人由本土人演化而来的。
不管怎么样，这两方都认为人类的祖先最早是在180万年前走出了非洲，而且几十万年以来不仅非洲有古人类，欧亚也有，比如尼安德特人也曾经存在过；在东亚也曾经存在过我们非常耳熟能详的古人类，像北京人、大荔人、马坝人等等，唯一获得基因组的灭绝古人类目前是丹尼索沃人。
在这个过程中我们就非常好奇，相关的现代人在这个过程中，对古人类影响什么样？可以说2010年以前，几乎所有人都认为现代人对于当时的古人类是完全取代的关系，没有任何相互的交流。一直到2010年，人们才通过尼安德特人的基因组草图，了解到尼安德特人其实对于我们现代人的欧亚人群都有1%到2%的贡献。
另外一点，丹尼索沃人很有意思，丹尼索沃人并没有像尼安德特人那样，对那么多的人群有影响，更多的影响是对于大洋洲的人群，对他们有4%到6%的遗传贡献。通过一系列的研究，大家可能会不由地去畅想，在过去几万年阶段里，曾经的人类，尤其是我们现代人的祖先，在不同阶段形成什么样的特点？什么时候才有东亚人？什么时候才出现所谓的欧洲人？还有在不同的阶段人群是不是有相互的影响？此外，还有一个更重要的影响就是当时的现代人——也就是我们现在的祖先——他们曾经跟这些灭绝的古人类，比如尼安德特人、丹尼索沃人，他们在共存的时间里面发生过什么？
接下来我会通过两方面向大家介绍我们的研究，一个是我们现代人自己的一些特点，还有一个是灭绝古人类和现代人共存的关系。
这张图主要是想让大家看到，关于过去4.5万年到将近7千多年的人群，其实我们获得了非常多的基因组。这一时间段非常特殊，因为这是末次冰期前后，尤其在这个阶段里，还经历了末次冰期里最寒冷的阶段，就是末次盛冰期。
在末次盛冰期阶段里人类的很多生存环境，比如图中看到的灰色区域已经被冰盖覆盖了，可以想象当时的环境是非常恶劣的，大概一万多年前的时候，也就是末次冰期快结束的时候，猛犸象、披毛犀都灭绝了。在这样严峻的环境下，人类何去何从？人类本身又是怎样变化的？之前并不是那么清楚，但是通过古DNA，我们能够抓取一些非常重要的片断。
比如，我们知道了4万年到4.5万年，曾经存在过还没有成为欧洲人或者亚洲人的人群，以其中一个个体为例，这里的西伯利亚的Ust’ -Ishim个体，这个个体至今4.5万年，可以说他是目前除了非洲和近东以外，有最古老的直接测年的早期现代人。
通过对这个个体的线粒体、Y染色体和核基因组的分析，都发现他没有出现和现在欧洲人、亚洲人更相近的情况，所以只能说他是一个欧亚大陆人。
这个结果说明了一个非常重要的问题，现在很多争议是针对所谓的相关人群从南线进入到亚洲。人类走出非洲的南线迁徙早期主要是针对大洋洲，晚期才进入到东亚。如果我们这个个体历史上也是南线进入东亚，我们应该看到他会跟东亚的人群更近，跟大洋洲人群会远一些。但是我们的研究并没有发现这一点，这至少告诉我们，当时的早期现代人其实是一个辐射性的，并不是一个单一路径的迁徙。
此外，欧洲人有什么样的特点呢？就是在3.7万年前的欧洲人，到1.4万年的欧洲人，在这整个时间段里，整个人群并没有受到外来人群的影响，更多的是内部人群相互融合迁移。
其中有一个非常重要的现象，就是关于在比利时发现的一个3.5万年前的欧洲人。这个欧洲人并没有直接对紧随他之后的人群产生很大的影响，反而沉寂到了1.9万年前，对1.9万年到1.4万年前的人群有影响。
如果大家对这个时间节点稍微有点概念，这个1.9万年年是末次盛冰期刚结束的时候，所以大家可以看到一旦环境相对适宜人类生存的时候，就会有很多未知的人群，甚至很古老的人群，对后期的人群有影响。
除此之外，我们还研究发现在1.4万年之后的欧洲人和1.4万年之前的欧洲人是不一样的，不一样主要体现在哪里？1.4万年之后的欧洲人和外部人群，比如近东人群有很大的联系。而且更有意思的是，1.4万年以后的欧洲人才出现了我们现在都知道的蓝色的眼睛。
也就是说，欧洲人在1.4万年以前并不是蓝色的眼睛，是深色的眼睛，甚至是深色的皮肤。而在一万四千年之后，虽然他们是蓝色的眼睛，但是皮肤还是深色的，真正的淡色的皮肤出现的比蓝眼睛的颜色还要晚。
在这个情况下大家就会有疑问，说了这么多欧洲人、北亚人，关于我们东亚人是什么样子的呢？非常幸运，在过去三个月里，我们获得了中国自己的古基因组。
这个是距今大概四万年前，在北京的田园洞。这个个体非常有意义在于，我们第一点要了解他到底是不是东亚人？有人会好奇，认为既然在北京就应该是东亚人，那不一定。
我们举一个实例，在欧洲就发现过4万年前的的个体，但他遗传上还不是欧洲人，所以即使这个个体在北京田园洞被发现了，但并不意味着遗传上他就是东亚人。
后来我们通过研究明确了，他遗传上确实是东亚人。虽然他是东亚人，但他跟现在的东亚人还有一些地方不一样。这些不一样在哪里呢？
首先，他跟古欧洲人的某些人群有联系，这种联系我们目前分析不能明确到底是是远古成分的影响，还是因为他与欧洲人和亚洲人的联系，不管怎么样，我们都看到了他们之间的关系。
此外，我们还看到非常重要的信号，虽然在不同人群中他跟东亚人更近，但是东亚人内部里面，有没有谁跟田园洞人更近呢？我们并没有看到这样的关系。但是当我们看美洲土著人的时候，我们会发现美洲土著人内部有一些人群，相对别的美洲人群相对来说，跟田园洞人更近，这个人群就是亚马逊人群。很大程度上这些现象都让我们知道，当时的东亚、亚洲，相对来说有非常复杂的遗传历史。
仅仅是这样一个研究，就能告诉我们这么多信息，这也就使得我们不由地去期待，当我们有更多的数据进行研究、分析的时候，我们就能了解更多的画面。这是关于我们现代人自己的演化历史。
第二个问题，相信大家都很期待，就是我们现代人和曾经存在过的古人类，也就是灭绝的古人类有没有过共存的关系？有没有可能通过当时一些现代人的DNA捕获到图片中这一幕？有可能的。我先想让大家了解到，这些灭绝的古人类到底对我们现代人有什么影响？尤其是对我们东亚人有什么样的影响？
现在所有的欧洲人和亚洲人都有1%、2%的尼安德特人成分，在座的大家，只要不是非洲人，就肯定有尼安德特的成分，但是我们东亚人会比欧洲人的尼安德特成分高一些。
此外，当我们看丹尼索沃人的时候，非常有意思，大家可以看到图片里，这些人从遗传的成分来讲是非常相似的，都是大洋洲人群。但是在这些相似的人群中，并不是每个个体都有丹尼索沃人遗传成分。
我们以此为鉴，所有的相关人群其实只有这一边的人群有丹尼索沃人成分，另一边是没有丹尼索沃人成分。这也就让我们知道，古人类对我们现代人的影响非常多元、复杂的。
举一个古人类对当时现代人的影响的例子，这个例子非常有意思，而且这个研究本身可以说是人类历史上的一个幸运。为什么这么讲？最主要的一个因素，就是当时的现代人的DNA，相对比我们现在的DNA，他跟当时发生的事件更近。
举一个非常简单的示意图，我们看到图中，如果我们有一个尼安德特人和一个现代人作为父亲和母亲的时候，产生下一代过程中，其中有一半染色体的整个染色体长度来自尼安德特人。
随着不断繁衍过程中，尼安德特人片段由于重组关系不断地被打断、不断地变小。在这个过程中，如果我们还原尼安德特人片段，通过片段长度，我们就能反过来计算当时尼安德特人和现代人发生基因交流的时间，在这个前提下，我来介绍一个个体。
这个个体很特别，这张图中是4.5万年到7000年甚至到现在，整个尼安德特人在现代人的尼安德特成分的变化，其中有一个个体非常突出，他既不是年代最早的，但是他的尼安德特成分最高，能达到10%左右。
当我们把这个个体放在地图上，他到底是谁呢？他是罗马尼亚的一个个体，距今大概四万年前，比我们刚刚说到4.5万年前的人还要晚一些。这个个体我们只取非常少的骨粉，大概只有30毫克，非常小的一个洞，对他整个形态的影响非常小。在这种情况下，我们了解到尼安德特的成分在这个现代人中是非常不一样的。
图中现在看到的这些有颜色的这些片段，其实都是尼安德特在现代人基因组中的体现，其中可以看到有一个叫做Ust’-Ishim的黄色条带就是刚刚提到的是4.5万年前的人，他的条带的长度比现在的人长很多。
但是这个4万年前的个体基因组中，有一个绿色条带占有染色体非常长的区域，能够达到染色体的一半，大概能到60Mb这样一个程度。这是什么概念呢？结合我刚刚给大家介绍的原理，就是重组把片段不断打断，大家很快反应过来，这个人的祖系上很有可能在很近的时候和尼安德特发生基因交流。
这只是一个染色体，从整个常染色体的情况来看，从1号染色体到22号染色体，除了刚刚看到的12号染色体之外，其他的染色体中都有长的片段。
当我们利用这些长片段的分布，模拟这些片段产生的长度可能性，同时利用位点相关的差异和关联性，我们可以计算出大概对这个个体来讲4到6代以前，它的祖先和尼安德特人发生了基因交流。
当我们把这个个体的关系放到家谱树中，就能了解到如果用尼安德特的含量来说，大概能估算出2到4代、2到5代之前。如果用刚才说的片段本身的分布和一系列的算法计算，我们得到的结果大概在4到6代之前。
大家可能对4到6代的概念不太清晰，用俗称的语言就是说，这个个体的曾曾曾祖父母中有一个尼安德特人，说到这个大家应该会想到那个小女孩和灭绝古人类的对话。
我们确实找到了一个明确的实例，告诉我们当时的古人类和当时的现代人，他们确实发生了这种基因交流。不仅如此，它还告诉我们另外一个信息，是什么呢？
考虑到这个结果，同时结合之前提到的尼安德特人对现在现代人的影响，整个欧亚大陆人群都受到尼安德特人的影响，除了非洲人以外。大家会想到，这种基因交流很有可能在欧亚人群分离之前发生。
通过相关的研究，我们认为发生的地点时间很有可能是图中的圆圈位置，就是近东区域。而且通过不管是现在的DNA，还是当时早期现代人DNA，我们大概计算出来，它是距今五到六万年前发生的。
这个个体就是刚刚提到的四万年前，在欧洲的罗马尼亚，时间是4万年，而且是在4到6代之前发生的，不到200年以内发生这样的事件，这就不由地让我们明确了，这个事件应该不是一次的，至少不是最开始我们推测的对我们现代人影响只有唯一的一次，很有可能有多次，而且发生的地点不仅在中东，在欧洲等其他的地方也可能发生过。
这一系列的问题只是开了一个窗口，让我们了解到过去远古历史，我们跟灭绝古人类的联系。这仅仅是开始，我们会继续努力探究我们是谁、我们从哪里来。
